【产品名称】注射用奥沙利铂

【商品名/商标】乐沙定

【规格】50mg

【主要成份】乐沙定主要成份为奥沙利铂。

【性状】乐沙定为白色或类白色冻干疏松块状物或粉末。

【功能主治/适应症】与5-Fu和甲酰四氢叶酸联合应用治疗转移性结直肠癌。

【用法用量】限成人使用。作为治疗，乐沙定注射用奥沙利铂推荐剂量为85mg/m2静脉输注，每2周重复1次。应按照病人的耐受程度进行剂量调整。奥沙利铂应在输注氟脲嘧啶前给药。将奥沙利铂溶于5％葡萄糖溶液250-500mL中，持续输注2-6小时。奥沙利铂主要用于以5-氟脲嘧啶持续输注为基础的联合方案中。在双周方案中，5-氟脲嘧啶采用推注与持续输注联合的给药方式。

【不良反应】在244例单用奥沙利铂病人、1500例用奥沙利铂与5-Fu联合治疗的转移性大肠癌病人中对其不良反应进行了评估。造血系统：奥沙利铂单药（130mg/m2，每3周重复），很少引起3-4级造血系统毒性。当奥沙利铂与5-Fu和甲酰四氢叶酸联合使用时，中性粒细胞减少和血小板减少的发生率要高于单用5Fu/甲酰四氢叶酸治疗。消化系统：单独应用奥沙利铂（130mg/m2，每3周）可引起恶心，呕吐和腹泻，通常不太严重。建议给予预防和/或治疗性的止吐用药。当奥沙利铂与5-Fu（有或没有甲酰四氢叶酸）联合使用时，腹泻和粘膜炎的发生率和程度较单独用5-Fu时显著增加。在奥沙利铂治疗期间常会出现转氨酶升高（1-2级）。在一项随机研究中显示，5-Fu/甲酰四氢叶酸和5-Fu/甲酰四氢叶酸+奥沙利铂两组3-4级转氨酶升高的发生率相似。神经系统：奥沙利铂的剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要表现在外周感觉神经，表现为末端感觉障碍或/和感觉异常。伴或不伴痛性痉挛，通常遇冷会激发。这些症状在接受治疗的病人中的发生率为85-95％。在治疗间歇期，症状通常会减轻，但随着治疗周期的增加，症状也会逐渐加重。根据症状持续的时间，疼痛和/或功能障碍的发生是进行剂量调整的指征，甚至有时需要中止治疗。功能障碍包括不能完成精细动作，与感觉障碍相关。当累积剂量接近800mg/m2（即10个周期）时，出现功能障碍的危险性为15％或以下。当治疗停止后，神经系统症状通常可以改善。在奥沙利铂治疗期间有急性咽喉痉挛的报导。根据临床研究和药物监测数据估计，它的发生率在1％和2％之间。通常是在给药后几小时内出现，并且常常是发生在遇冷时。表现为主观上感觉吞咽困难和呼吸困难，但没有任何呼吸道梗阻的客观依据（缺氧、喉痉挛、支气管痉挛）。颌痉挛，异常的舌部感觉以及随后可能出现的语言障碍和胸闷等，也曾报道。虽然发生这些症状时，可以给予抗组胺药和支气管扩张剂，但即使不做任何处理，这些症状也可以迅速逆转。在以后的治疗中延长注射的时间，可以减少这些症状的发生率。其它的一些神经系统症状，如深部反射的消失和Lhermi征也有报道。变态反应：一些罕见的变态反应，包括皮肤红斑到过敏性休克等，已经在其它铂类衍生物中有描述。在临床应用中，奥沙利铂发过敏反应的机率是0.5％。上市后应用的经验表明，这种反应的发生率同临床实验时比较，并未见增高。其它反应：奥沙利铂耳毒性的发生率不到1％，无严重听力损伤的报导。 肾功能异常的比例，据报道约为3％，但发生3-4级的比例不到1％。在临床和上市后研究中，没有关于奥沙利铂引起心律失常的报道。与5-Fu联合应用，36％的病人会有中度发热，此外，23％的病人会出现1-2度的感染。发热性中性粒细胞减少发生率小于2％。奥沙利铂单药治疗时，中度脱发的发生率为2％。和5-Fu联合使用时，脱发发生率的比例并不比5-Fu单药时高。奥沙利铂有轻微的致糜作用，轻度到中度的局部炎症有报道。不到0.1％的病人在用药期间会出现一过性视力下降。

【禁忌】乐沙定注射用奥沙利铂禁用于以下病人：已知对奥沙利铂过敏者；哺乳期妇女；在第1疗程开始前已有骨髓抑制者，如中性粒细胞计数<2x109/L和/或血小板计数<100x109/L；在第1疗程开始前有周围感觉神经病变伴功能障碍者；有严重肾功能不全者（肌酐清除率小于30mL/分)。

【注意事项】奥沙利铂没有表现出肾脏毒性。然而，对中度肾功能不全病人应用尚缺乏足够的安全性研究的资料。因此，必须慎重权衡利弊选择适合的病人使用。在这种情况下，必须密切监测肾功能，并按照毒性程度调整剂量。对于有铂类化合物过敏史的病人，应监测过敏症状。一旦发生任何过敏样反应，应立即停止给药，并给予积极的对症治疗，禁止再用奥沙利铂。奥沙利铂致糜作用轻微。然而，一旦漏于血管外，应立即中止注射，并局部对症治疗。对奥沙利铂的神经系统毒性应进行仔细监测，特别是与其它有神经系统毒性的药物合用时。每次治疗前都要进行神经系统检查，以后定期复查。如果用2小时滴注给药时，病人出现急性喉痉挛，下次注射奥沙利铂时，应用6小时滴注给药。如果出现神经系统症状（感觉障碍、痉挛），那么依据症状持续的时间和严重程度推荐以下方法调整奥沙利铂的剂量：如果症状持续7天以上而且较严重，或无功能不全的感觉障碍一直持续到下一周期，应将奥沙利铂的剂量从85mg/m2减至65mg/m2。如果有功能不全的感觉障碍一直持续到下一周期，应停止应用奥沙利铂。如果在停止使用奥沙利铂后，这些症状有所改善，可考虑继续奥沙利铂治疗。消化道毒性主要表现为恶心和呕吐，建议给予预防性和/或治疗性止吐用药。如果出现血液学毒性（白细胞<1.5x109/L，或血小板计数<50x109/L），下一周期的治疗应推迟，直到血液学指标恢复到适当的水平。每次治疗前应进行全血细胞计数和白细胞分类。如果奥沙利铂与5-Fu（用或不用四氢叶酸）合用，应根据5-Fu相关的毒性作相应的剂量调整。如果出现WHO4级腹泻，3-4级中性粒细胞减少症（<1.0x109/L），3-4级血小板减少（<50x109/L），则奥沙利铂的剂量要减少25％。而且5-Fu的剂量也应减少。

【药物相互作用】病人在接受乐沙定注射用奥沙利铂85mg/m2后，立即给予5-Fu，5-Fu的水平没有什么变化。另外，体外研究证明，下列药物不影响奥沙利铂与血浆蛋白的结合：红霉素、水杨酸盐、格拉司琼、紫杉醇和丙戊酸钠。

【孕妇及哺乳期妇女用药】目前尚无资料确定乐沙定注射用奥沙利铂在孕妇中使用的安全性。根据临床前的经验，推荐量的奥沙利铂可以致死和/或致畸。因此，在孕妇中不主张用奥沙利铂。只有在对胎儿的危险性进行了充分的评价并征得了病人的同意后，方可考虑使用奥沙利铂。通过乳汁排出的研究尚未进行，奥沙利铂禁用于哺乳期。

【老年患者用药】对于年龄超过65岁的患者，本药作为单药或与5-Fu联合应用，都未见有严重毒性反应的出现。因此，对于老年患者，没有特殊的剂量调整。

【药理毒理】奥沙利铂为细胞抑制剂（L：抗癌药物-免疫抑制剂-铂类），ATC编号L01XA03。奥沙利铂属于新的铂类抗癌药，其中铂原子与1，2二氨环己烷（DACH)及一个草酸基结合。奥沙利铂是单一对映结构体，顺式-[草酸（反式-1-1-1，2-DACH)铂]。奥沙利铂在多种肿瘤模型系统，包括在结直肠癌模型中，都表现出广谱的体外细胞毒性及体内抗肿瘤活性。体内、体外实验也证实在顺铂耐药的肿瘤模型中，它仍然有效。在体内和体外研究中，均可看到奥沙利铂与5-氟脲嘧啶联合应用有增效作用。关于奥沙利铂的作用机制，虽然尚未完全清楚，但已有研究表明，奥沙利铂通过产生水化衍生物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成，产生细胞毒作用和抗肿瘤活性。有关初治的转移性结直肠癌病人的研究经验表明，奥沙利铂（85mg/m2，每2周重复）与5-氟脲嘧啶/甲酰四氢叶酸联合应用，同单独用5-氟脲嘧啶/甲酰四氢叶酸相比，其提高1倍以上（49％对22％)，无进展生存期也有所延长（8.2个月对6个月）。对生活质量的改善方面，二者的差别无统计学意义。但是，就总的健康状况和疼痛情况而言，对照组的生活质量评分要优于奥沙利铂治疗组，治疗组的恶心、呕吐状况较对照组更严重。在初治的转移性大肠癌病人中，给予奥沙利铂130mg/m2，每3周1次，联合应用5-氟脲嘧啶/甲酰四氢叶酸，与单独使用5-氟脲嘧啶/甲酰四氢叶酸同样作了比较和评估。其与"每2周1次，每次85mg/m2"方案相同。奥沙利铂联合5-氟脲嘧啶/甲酰四氢叶酸的要高1倍多（34％对12％），并可以延长无进展生存期（8.3个月对4.2个月）。但是，方案的安全性不同，两个方案比较列表如下：造血系统：消化系统：在3周方案中，消化道副反应的发生率更高。腹泻的发生率将随着治疗周期的重复而降低。中等程度的发热和感染（1度和2度）在3周方案中的发生率较低（分别为2％和6％）。神经系统毒性的发生率相似，当累积剂量接近800mg/m2（6个周期），其发生率为15％或以下。在3周方案中，其剂量调整的原则与2周方案相同（将剂量从130mg/m2减至100mg/m2）。奥沙利铂作为二线治疗的尚未进行评估。在一项II期临床研究中，对于接受5-Fu治疗后，确认病情进展的病人，在相同的5FU方案中加用奥沙利铂可以获得20％的，且至少有30％的病人维持6个月病情无进展。

【药代动力学】复合物中每个单个活性成份的药代动力学尚未确定。给予奥沙利铂130mg/m2，静脉输注2小时，每3周1次，共5个周期时，其超滤铂（未结合的有活性和无活性的铂类片段的混合物）药代动力学如下：在2小时输液结束时，15％的铂存在于周围循环中，剩余的85％迅速扩散到组织内或者随尿排出。由于奥沙利铂可与红细胞和血浆蛋白进行不可逆的结合，导致结合物的半衰期接近红细胞和血浆白蛋白的自然寿命。85mg/m2每2周1次，或130mg/m2每3周1次，未见到血浆超滤液中有蓄积现象，第1周期中可以保持稳定状态。个体间及个体内差异通常较低。在体外，生物转化被认为是非酶性降解的结果。尚无证据表明细胞色素P450介导了DACH环的分解代谢。奥沙利铂在病人体内要进行充分的生物转化。2小时输注结束后，血浆超滤物中检测不到完整的药物。几种细胞毒性生物转化产物包括一氧化物、二氧化物和diaquo化-DACH铂类成分等，均可在周围循环系统中检测出来，稍后，还可发现许多非活性的结合物。铂类主要经尿排出，多在用药后48小时内清除。第5天时，大约有54％随尿排出，只有不到3％随粪便排出。当肾功能不全，清除率明显下降，如从17.6±2.18L/h降到9.95±1.91L/h时，其分布体积也显著下降，从330±40.9L降到241±36.1L，统计学上有显著差异。严重肾功能不全时，对铂类清除率的影响尚未进行评估。

【生产厂家】比利时:CENEXI-Laboratoires THISSEN S.A. 分包装:赛诺菲(杭州)制药有限公司

【批准文号】国药准字J20150117/注册证号 H20150402

【生产地址】4-6,rue de la Papyree,1420 Braine-L'Alleud,Belgium 分包装:杭州市滨江区江陵路325号